La mayoría de las guías recomiendan la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino para todos los pacientes candidatos con cáncer de vejiga músculo invasor (CVMI) antes de la cistectomía radical.
Escrito por: Eugene J. Pietzak, MD; Hikmat Al-Ahmadie, MD; Dean F. Bajorin, MD; Jonathan E. Rosenberg, MD; David B. Solit, MD; Bernard H. Bochner, MD y Gopa Iyer, MD. New York, New York.
La mayoría de las guías recomiendan la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino para todos los pacientes candidatos con cáncer de vejiga músculo invasor (CVMI) antes de la cistectomía radical. Estudios previos han producido resultados contradictorios con respecto a los resultados en los pacientes que presentan CVMI (“primario”) y los pacientes con CVMI “secundario” que se desarrolla después del fracaso a bacilo intravesical Calmette-Guérin (BCG) para tratar el cáncer de vejiga no invasor a musculo (CVNIM).
Debido a que estos pacientes con CVMI secundario representan sólo 15% a 20% de todos los pacientes con CVMI y están subrepresentados en los ensayos clínicos utilizados para desarrollar guías para la quimioterapia neoadyuvante, una mejor comprensión de los pacientes con CVMI secundario es de vital importancia.
Para explorar la posibilidad de que los pacientes con CVMI secundario puedan responder a la quimioterapia neoadyuvante de manera diferente que los pacientes con CVMI primario, realizamos un análisis retrospectivo de la experiencia del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSK) en cistectomía radical. Evaluamos las respuestas de pacientes con estadio clínico CVMI (primario o secundario) T2-4aN0M0 que recibieron de 3 a 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino antes de la cistectomía radical.
La tasa de respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante fue menor entre los pacientes con CVMI secundario que entre aquellos con CVMI primario en el análisis univariable (26% vs 45%, p=0.02) y multivariable ajustado para la clasificación de edad, sexo y T (OR 0.4, 95% CI 0.18–0.84, p=0.02). Además, los pacientes con CVMI secundario tuvieron una supervivencia libre de recurrencia (SLR), supervivencia específica a cáncer y supervivencia global significativamente peor que los pacientes con CVMI primario.
También comparamos los resultados de los pacientes con CVMI primario tratados con quimioterapia neoadyuvante antes de la cistectomía o solo cistectomía. Como era de esperar, la quimioterapia basada en cisplatino se asoció con una mayor subetapificación patológica (45% vs 16%, p=0.001) y mejor SLR (p <0.04).
Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la estadificación patológica hacia abajo entre los pacientes con CVMI secundario tratados con quimioterapia neoadyuvante y los tratados solo con cistectomía (26% vs 20%, p=0.4).
El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante se asoció con peor SLR (p-0,07), supervivencia cáncer específica (p-0,002) y supervivencia global (p-0,013) que solo cistectomía radical. Los resultados oncológicos inferiores de los pacientes con CVMI secundario que recibieron quimioterapia neoadyuvante pueden derivar en parte de un retraso significativo en el tiempo a la cistectomía (5,8 frente a 1,7 meses, p <0,001) ya que los pacientes fueron tratados con quimioterapia.
Mientras realizamos este análisis clínico, también estábamos haciendo perfil molecular de tumores CVNIM utilizando nuestro ensayo de secuenciación de siguiente generación dirigido a captura de exones MSK-IMPACT.
Observamos una alta carga mutacional tumoral en CVNIM de alto grado y frecuentes mutaciones en los genes de reparación del daño del ADN (DDR). Las mutaciones contrasentido en el gen DDR ERCC2 fueron las más comunes, ocurriendo en el 17% de CVNIM de alto grado. Dado que anteriormente se demostró que las mutaciones de ERCC2 sensibilizaron a CVMI a la quimioterapia neoadyuvante, hipotetizamos que las diferencias genómicas podrían explicar los resultados clínicos dispares entre CVMI primario y secundario.
Para probar esta hipótesis, reunimos una cohorte retrospectiva de tumores de CVMI vírgenes a quimioterapia que se secuenciaron previamente en MSK o a través del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). Comparamos la frecuencia de mutaciones en ERCC2 y otros genes previamente implicados en la respuesta a la quimioterapia (ATM, FANCC, RB1) en CVMI primario y secundario.
Sólo las mutaciones contrasentido de ERCC2 se enriquecieron significativamente en el CVMI primario (11% vs 1,8%, p=0.044). Además, las mutaciones contrasentido de ERCC2 se enriquecieron significativamente en el CVMI primario en una cohorte independiente de muestras secuenciadas prospectivamente de pacientes con CVMI virgen a quimioterapia tratados en MSK (17,1% vs 0%, p=0.033).
La diferencia significativa en la frecuencia de las mutaciones de ERCC2 entre el pretratamiento, el CVNIM de alto grado y el CVMI secundario abre la posibilidad que haya selección clonal después de BCG. Nuestro grupo y otros están trabajando para determinar si mutaciones nocivas del gen DDR, la carga mutacional tumoral y/o la carga neoantigénica tumoral son biomarcadores predictivos de respuesta a BCG y/o progresión a CVMI secundario.
Aunque creemos que la selección clonal después de la inmunoterapia BCG puede contribuir a las diferencias en la sensibilidad a la quimioterapia neoadyuvante observadas en nuestro estudio, la mayoría de los CVNIM y CVMI no albergan alteraciones somáticas en los genes DDR. Todavía es necesario seguir investigando los factores germinales y epigenéticos.
Para determinar si los subtipos moleculares pueden explicar las diferencias observadas en el CVMI primario y secundario, también analizamos los datos de la expresión de ARN TCGA. No encontramos ninguna diferencia en los subtipos basales/luminales utilizando clasificadores TCGA k-5 o BASE47, lo que sugiere que nuestras observaciones eran independientes del subtipo molecular.
Como el tamaño de la muestra era relativamente pequeño, el perfil transcriptómico de más tumores CVMI primarios y secundarios podrá descubrir diferencias sutiles. Debido a que los subtipos moleculares de CVNIM están menos definidos que para CVMI, se desconoce si los subtipos predecirán la respuesta de BCG o la progresión a CVMI secundario en pacientes tratados con BCG. Al igual que con cualquier estudio retrospectivo, estos datos tienen limitaciones. Hay sesgo de selección con respecto a quién se recomienda y elegible para un tratamiento en particular. Debido a que MSK ha sido un firme defensor de la cistectomía temprana/oportuna para el CVNIM de riesgo muy alto, la mayoría de los pacientes con CVMI secundario fueron referidos después de la progresión de la enfermedad, lo que dificulta el control de posibles retrasos en el diagnóstico.
A pesar de estas limitaciones, nuestros datos sugieren firmemente que el CVMI secundario es una entidad clínica y genética distinta y que los pacientes son menos propensos a beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. Por supuesto, nuestros hallazgos deben ser validados prospectivamente en una cohorte con la intención de tratar.
Esta validación podría ser posible en el estudio COXEN del Grupo de Oncología del Suroeste (NCT02177695) que evalúa la asociación de biomarcadores con la respuesta de quimioterapia neoadyuvante o en el ensayo de la Alianza para Ensayos Clínicos en Oncología (NCT03609216) que busca evitar cistectomía en pacientes con alteraciones selectas del gen de la DDR (por ejemplo, ERCC2) si logran mejora en la etapa clínica después de quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino. Hasta que no haya una validación prospectiva sólida, se debe seguir ofreciendo quimioterapia neoadyuvante a los pacientes con CVMI secundario, si son elegibles.
Además, nuestros datos destacan por qué se debe realizar una cistectomía radical para el CVNIM de alto riesgo antes de la progresión al CVMI secundario, pero la selección del paciente para la cistectomía temprana sigue siendo un desafío importante. Se espera que estudios en curso aclaren si la carga mutacional tumoral y las mutaciones nocivas en ERCC2 u otros genes de DDR pueden servir como biomarcadores predictivos para abordar esta necesidad no resuelta.
Revista oficial de noticias de la Asociación Estadounidense de Urología y la Confederación Americana de Urología.
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