Los cánceres uroteliales del tracto superior (UTUC) constituyen el 10% de los carcinomas uroteliales (UC).
Usualmente ellos se presentan en etapas más avanzadas y están asociados con peores resultados clínicos que el carcinoma urotelial de vejiga (UCB).
Por: Panagiotis J. Vlachostergios, MD, PhD, Brian D. Robinson, MD, Bishoy M. Faltas, MD, New York, New York
El estudio del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) clasificó al UCB en 5 subtipos moleculares (papilar luminal, infiltrado luminal, luminal, basal/escamoso, neuronal).
De todos modos, eso no incluyó a los UTUC. Adicionalmente, nuestra comprensión del entorno inmune de los UTUC está incompleta. Una pregunta crítica es si la localización anatómica del carcinoma urotelial puede resultar en 2 diferentes enfermedades a nivel molecular (fig. 1). En otras palabras, ¿se pueden colocar a los UTUC dentro de los UC, o es una enfermedad propia?
Para responder a esta pregunta, analizamos la secuenciación completa del exoma y datos de secuenciación de ARN (RNAseq) de los tumores UTUC de alto grado de pacientes en Weill Cornell Medicine (WCM), Baylor College of Medicine (BCM) y MD Anderson Cancer Center (MDA). Utilizamos toda la secuenciación del exoma y datos del RNAseq de tumores UCB de la cohorte del TCGA como comparación, los cuales nos permitieron definir las diferencias biológicas entre los UC derivadas de los tractos urinarios superior e inferior.
Encontramos que los UTUC tienen un perfil mutacional distinto en comparación con el cáncer de vejiga urotelial, más notablemente una mayor prevalencia de fibroblastos y alteraciones del factor de crecimiento del receptor 3 (FGFR3). Además, el proceso mutacional dominante en los UTUC es la mutagénesis inducida por APOBEC. Esto es interesante dada la reciente asociación identificada entre la mutagénesis inducida de APOBEC3 y las mutaciones FGFR3 S249C en cáncer de vejiga.
Además, encontramos que la expresión de varios genes de reparación de ADN, incluidos los genes de reparación de desajuste de ADN canónico (MMR) MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6, se redujo significativamente en los UTUC en comparación con los UCB.6 Sin embargo, los bajos niveles de la proteína MMR no se pudieron traducir a inestabilidad de microsatélites.
De hecho, los UTUC tienen una baja carga mutacional de tumor (TMB) en comparación al UCB. Vale la pena destacar este punto, al contrario de la noción prevalente de que los UTUC son un Síndrome de Lynch asociado a tumor, los UTUC esporádicos (que constituyen la mayoría de los UTUC) no son microsatélites inestables y pueden tener un TMB más bajo que el carcinoma urotelial de vejiga.
A continuación, se evaluó si la conexión de los UTUC desde su transcriptoma sigue el mismo marco que los UCB. Trabajos anteriores de Dramrauer, Choi y Sjödahl et al demostraron que el UCB puede agruparse en subtipos moleculares intrínsecos basales y luminales. Preguntamos si los UTUC recapitulan los mismos subtipos moleculares que el UCB.
Al analizar nuestros datos descubrimos que la mayoría de los UTUC se agrupan consistentemente dentro del subtipo luminal (clasificador UNC) y el subtipo papilar luminal usando los clasificadores de la TCGA. Este hallazgo se confirmó en tumores UTUC a partir de 2
conjuntos de datos diferentes de 3 instituciones.
Debido a que la mayor parte del Rnaseq es un agregado de componentes tumorales y de células inmunes, utilizamos estos datos para definir el contexto inmune de los UTUC. El microambiente inmune de los UTUC podría influir en la respuesta a la inhibición del control inmune, que es una opción de tratamiento cada vez más importante para los cánceres uroteliales (incluyendo a los UTUC).
Seleccionamos los 5 000 genes con mayor variabilidad de expresión en las muestras de UCB, UTUC y TCGA para generar un clasificador de 170 genes que comprendía los genes inmunes clave. Este clasificador segregaba a los UC en grupos de células T inflamadas y de células T agotadas, independientemente de su origen anatómico (UTUC vs UCB).
Curiosamente, la mayoría de los UTUC agrupados en el subgrupo de células T agotadas, muestran la disminución de la regulación de los genes relacionados con células T como CD8. Este hallazgo refleja potencialmente un tumor CD8+ inferior infiltrando linfocitos en los UTUC (fig. 2).
Para identificar las vías de señalización que podrían estar involucradas en la conformación del contexto inmune de los UTUC, comparamos la expresión de los valores atípicos entre los subtipos de células T agotadas y de células T inflamadas. Observamos que los niveles de FGFR3 mRNA eran altos en estos UTUC agotados de células T. Por lo tanto, investigamos si la señalización FGFR3 es un supuesto impulsor de la contextura inmune empobrecida de los UTUC.
Usando líneas celulares de los UC con activación constitutiva de la señalización FGFR3 confirmamos que la inhibición de FGFR3 por shRNA llevó a la regulación ascendente de genes asociados con la respuesta a interferón gamma. Replicamos este efecto usando la inhibición farmacológica con el inhibidor FGFR3 Erdafitinib en líneas celulares de los UC adictas a la señalización FGFR3. Encontramos una regulación ascendente consistente de genes diana de interferón gamma como BST2 e IRF9.
En conclusión, nuestro reciente trabajo muestra que los UTUC tienen una alta señalización FGFR3, un microentorno agotado de células T y un bajo TMB, todo lo cual puede contribuir a una respuesta inmune antitumoral menos robusta. Si el FGFR3 coordina potencialmente el agotamiento de los fenotipos del papilar luminal y los inmunes en los UTUC, su inhibición puede potencialmente revertir los mecanismos subyacentes a la depleción inmune que observamos.
Nuestros resultados proporcionan una justificación de por qué la inhibición de FGFR3 puede ser particularmente adecuada para el tratamiento de los UTUC. Este razonamiento es muy relevante en el contexto de la reciente aprobación por la Food and Drug Administration de Erdafitinib para el tratamiento del cáncer de vejiga avanzado después de la progresión de la quimioterapia y/o inmunoterapia.14 Los ensayos que combinan FGFR3 e inhibidores PDL1 están en curso (NCT03123055, NCT03473743).
Por lo tanto, podemos ver esta situación desde 2 perspectivas para responder a la pregunta inicial, “¿UTUC y UCB: familiares o amigos?” Puesto que los UTUC tienen un contexto predominantemente papilar luminal de células T agotadas dentro de la biología de los UC, uno podría argumentar que los UC del tracto superior e inferior pueden ser vistos como familia. Sin embargo, como los amigos que pueden tener mucho en común pero que todavía tienen diferencias clave individuales, hay algunas distinciones claras en su biología. Un conocimiento más profundo de la biología de los UTUC será fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas dirigidas a los mismos.
Revista oficial de noticias de la Asociación Estadounidense de Urología y la Confederación Americana de Urología.
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