El rol emergente de los Andrógenos en la Urología Reconstructiva

PorAmerican Urological Association

El rol emergente de los Andrógenos en la Urología Reconstructiva

Compartir

La viabilidad del tejido se basa en una perfusión adecuada; y una perfusión limitada puede conducir a lesiones en el tejido, incluyendo la muerte celular, atrofia del tejido o reemplazo por células menos metabólicamente activas, como fibrocitos que dan lugar a la formación de cicatrices.

Esto es predominantemente importante en un contexto postoperatorio donde la cicatrización de la herida y la regeneración del tejido dependen de una perfusión adecuada. Por lo tanto, el estado de fumar, la radiación y la presencia de diabetes están asociados con (micro) angiopatías, que son factores que complican cualquier cirugía.

La literatura dermatológica ha identificado el beneficio de la suplementación de estrógeno para aumentar la angiogénesis en las heridas dérmicas, y el uso de estrógeno tópico es común para regenerar la mucosa vaginal que se ha atrofiado en respuesta a los niveles bajos de estrógeno.

Sin embargo, el papel de los andrógenos para la homeostasis tisular y la regeneración ha sido menos claramente definido. Los urólogos pediátricos han suplementado durante mucho tiempo los andrógenos a los niños prepuberales antes de las reparaciones de hipospadias con el fin de promover el crecimiento del pene facilitando la cirugía y también para mejorar los resultados. Sin embargo, ha habido una disputa sobre el beneficio de esta práctica, ya que también se observó un aumento de complicaciones postoperatorias.

Urologo en Cali
 

Los primeros trabajos de nuestro grupo han encontrado en experimentos con animales que la suplementación con testosterona en un sistema androgénico ingenuo como las ratas prepuberales aumenta la respuesta inflamatoria después de una intervención quirúrgica, en este caso una uretroplastía, que puede ser responsable de un aumento en la formación temprana de la fístula y la mala curación en general.

Aunque también hemos encontrado un aumento en la angiogénesis tisular, nuestro intervalo de estudio de 30 días no fue suficiente para analizar un beneficio general derivado de la mejora de la angiogénesis y la perfusión tisular.

Curiosamente, en estos primeros estudios observamos que en un entorno privado de andrógenos (ratas castradas) la expresión del receptor de andrógenos estaba ausente en el tejido periuretral, eliminando así cualquier angiogénesis mediada por andrógenos, lo que aumentaba la preocupación de que la privación de andrógenos a largo plazo pudiera estar asociada con atrofia uretral.

De hecho, poco después encontraríamos una correlación clínica para nuestra hipótesis. Vimos que la tasa de erosiones del esfínter urinario artificial (EUA) parecía haber aumentado en pacientes con niveles bajos de testosterona. En un estudio clínico posterior pudimos demostrar que el hipogonadismo daba un riesgo casi quince veces mayor de erosiones del EUA con el 90% de los hombres con hipogonadismo que experimentaban erosión dentro de los 6 años de la inserción del EUA.

Cabe destacar que hasta en la mitad de los hombres sometidos a la colocación de EUA se encontró que tenían testosterona sérica baja que es mayor que el doble de la prevalencia de hipogonadismo visto en hombres seleccionados al azar de más de 70 años de edad en la comunidad. Las erosiones del EUA se reportan a valores tan altos como 20% y, al ser el tratamiento estándar de oro para la incontinencia urinaria masculina, esto puede explicar por qué parece haber ciertas dudas entre los urólogos para proceder con el implante del EUA para hombres incontinentes.

En el tejido uretral de hombres hipogonadales encontramos disminución significativa de la vascularidad periuretral y reducción asociada en la expresión del receptor de andrógenos (AR) y el receptor angiopoietina-1 (TIE-2) lo que nos llevó a creer que en los hombres hipogonadales androgénicos afectados, la angiogénesis mediada por andrógenos alterados promueve la atrofia uretral que posteriormente aumenta el riesgo de erosiones del manguito del EUA (similar a la radiación y la cirugía uretral previa que disminuyen el suministro de sangre uretral).

Esto a su vez planteó la cuestión de si el reabastecimiento de andrógenos en forma de terapia de reemplazo de testosterona (TRT) sería capaz de mitigar este efecto al restaurar la perfusión vascular uretral. A diferencia de otros factores de riesgo para la erosión del EUA, como la radioterapia previa, el hipogonadismo podría ser reversible con la suplementación de testosterona, lo que posiblemente disminuya significativamente la tasa de erosión.

Antes de utilizar este abordaje clínicamente se quiso analizar por primera vez el efecto de la TRT en la vascularización uretral en un modelo de rata como estudio preclínico. Como la TRT puede estar contraindicada en algunos hombres (por ejemplo, aquellos con niveles detectables de PSA después de la terapia del cáncer de próstata) también analizamos los efectos de la suplementación con estrógeno en este modelo.

En este estudio encontramos que la suplementación con testosterona y estrógeno en ratas castradas condujo a un aumento significativo de la angiogénesis y la vascularización periuretral (fig.1). Además, la administración de testosterona fue capaz de restaurar la expresión del receptor de andrógenos al nivel de ratas de control no castradas sugiriendo generalmente una reversibilidad de los efectos encontrados en asociación con el hipogonadismo (fig. 2A).

 

En este estudio encontramos que la suplementación con testosterona y estrógeno en ratas castradas condujo a un aumento significativo de la angiogénesis y la vascularización periuretral (fig.1).

Además, la administración de testosterona fue capaz de restaurar la expresión del receptor de andrógenos al nivel de ratas de control no castradas sugiriendo generalmente una reversibilidad de los efectos encontrados en asociación con el hipogonadismo (fig. 2A).

Urologo en Cali
 

Otro resultado interesante fue que mecánicamente los efectos angiogenéticos de la suplementación con testosterona parecen ocurrir a través de la regulación vertical de TIE-2, un receptor de angiopoyetina sensible a los andrógenos. Esto podría representar potencialmente un objetivo para la terapia farmacológica adicional que elude el eje del receptor de testosterona androgénica en los hombres en los que la administración de testosterona está contraindicada.

Mirando la mecánica de la angiogénesis inducida por estrógeno inicialmente no pudimos encontrar una regulación del receptor de estrógeno (nuclear) en animales que recibieron suplementos de estrógeno. Sin embargo, encontramos que el receptor de estrógeno GPER1 unido a la membrana estaba regulado, lo que sugiere que este es el objetivo del estrógeno.

Aunque se ha encontrado que este receptor requiere la presencia de una mayor cantidad de estrógenos para la activación que el receptor de estrógeno nuclear, la re-suplementación a niveles fisiológicos fue suficiente para restaurar la angiogénesis.

Nuestros hallazgos demuestran que los cambios uretrales en asociación con niveles bajos de testosterona son reversibles y que la terapia de reemplazo de testosterona y estrógeno sería apropiada. Dado el alto predominio de testosterona baja en los pacientes que son sometidos a la implantación de un EUA y el decimoquinto mayor riesgo de erosión de EUA, el reabastecimiento de testosterona o estrógeno sería un enfoque prometedor para mitigar este riesgo.

El siguiente paso en nuestro esfuerzo de investigación de analizar los efectos de los andrógenos en la uretra es utilizar los resultados de nuestros estudios en animales clínicamente, y actualmente estamos reabasteciendo testosterona para seleccionar pacientes con testosterona baja con alto riesgo de erosión (como haber tenido una erosión previa).

En resumen, la testosterona baja afecta a muchos aspectos del cuerpo masculino, incluyendo la uretra, y esto puede conducir a graves consecuencias como el aumento del riesgo de erosiones del EUA. Sin embargo, entender el papel de los andrógenos para la homeostasis de los tejidos cada vez más nos permite utilizar la suplementación de testosterona para mitigar estos efectos, la eficacia de los cuales hemos encontrado en nuestros recientes experimentos en animales allanando el camino para introducir este enfoque clínicamente.

Sobre el autor

American Urological Association editor

Revista oficial de noticias de la Asociación Estadounidense de Urología y la Confederación Americana de Urología.

    Social media & sharing icons powered by UltimatelySocial

    Contacto Rápido con el Doctor