Si bien es poco frecuente en los Estados Unidos, el carcinoma de células escamosas (CCE) del pene (P) tiene una incidencia mucho mayor en Asia y África, con un promedio del 50% de estos casos atribuidos al virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH). (1)
Además, la recaída después del tratamiento primario es especialmente preocupante ya que faltan alternativas fiables de segunda línea. En pacientes con enfermedad ganglionar patológicamente positiva con progresión después de la terapia neoadyuvante inicial, la mediana de supervivencia global para aquellos que reciben terapias de salvamento es de 5,6 meses. (2) Por lo tanto, las terapias empíricas son relativamente inútiles en esta enfermedad rara.
También tenemos una comprensión limitada del proceso de la enfermedad CCEP a nivel molecular e inmunológica. La falta de blancos moleculares conocidos representa una brecha en nuestro conocimiento que hasta ahora ha sido prohibitiva en el desarrollo de terapias personalizadas para los pacientes.
Estudios anteriores han identificado alteraciones en varios genes incluyendo TP53, inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina 2A (CDKN2A) y fosfatidilinositol- 4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica alfa (PIK3CA), pero estos estudios han sido limitados por el tamaño pequeño de muestra, variabilidad en los métodos de análisis molecular y un número limitado de casos positivos de VPH.
Buscamos mejorar esta comprensión realizando la secuenciación completa de exoma en nuestra cohorte CCEP en colaboración con nuestros colegas en la sección de oncología quirúrgica de cabeza y cuello en el MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas.
Consultamos nuestra base de datos de pacientes con CCEP y lo comparamos con el banco de datos de tejido congelado de nuestra institución para identificar candidatos iniciales para un estudio posterior. Luego identificamos pacientes que tenían muestras congeladas de su CCEP, así como una muestra de tejido normal.
El estado del VPH se confirmó utilizando el sistema automatizado de reacción en cadena cobas® aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA). Realizamos la secuenciación completa del exoma utilizando ADN genómico del tumor y emparejamos muestras normales.
Nuestra población de estudio tenía una mediana de edad de 61 años. La mayoría de los pacientes tenían al menos 1 factor de riesgo para el CCEP, incluida la falta de circuncisión neonatal (82%), antecedentes de consumo de tabaco (65%) y fimosis crónica (38%). En general, el 75% del grupo de estudio tenía enfermedad de riesgo intermedio o alto y el 30% eran positivos para el VPH.
Nuestros resultados de secuenciación genómica demostraron varios hallazgos interesantes. La carga mutacional tumoral (CMT) ha surgido como un predictor de actividad para los inhibidores de punto de control inmune (ICI) combinados en otros sitios de la enfermedad.
Cuando examinamos la CMT de nuestras muestras no encontramos diferencia entre los tumores positivos y negativos al VPH, similar a la evidencia publicada anteriormente para otros cánceres relacionados con el VPH. También observamos que, en comparación con los datos publicados de otros sitios de CCE, la CMT era similar a otros tumores para los que las terapias ICI ya están aprobadas como una opción de manejo (fig. 1).
Además, las mutaciones recurrentes más comunes fueron en los genes TP53, NOTCH1, CDKN2A y PIK3CA. Sin embargo, se encontraron genes adicionales como TP53, FAT1, caspasa 8 (CASP8) y dominio repetido WD y f-box que contiene 7 (FBXw7) de manera más proporcional en los casos negativos al VPH.
Nuestros hallazgos se compararon con estudios recientes de análisis genómicos pan-CCE de diferentes sitios anatómicos que mostraron hallazgos similares en nuestros patrones de mutación en comparación con los observados para los SCC de cabeza y cuello (HNSC). (3) Sin embargo, observamos que la mutación NOTCH1 era mutado a un ritmo más alto en CCEP en comparación con los SCC de cabeza y cuello, mientras que otras mutaciones ocurrieron a una tasa similar (fig. 2).
Además, estas mutaciones de NOTCH1 en CCEP son mutaciones de pérdida de función, similares a las de HNSC. Anteriormente se creía que las mutaciones de pérdida de la función no eran blancos desde un punto de vista terapéutico.
Sin embargo, Sambandam et al mostraron recientemente que la inhibición de PI3K/mTOR conduce a la apoptosis celular en los entornos in vitro e in vivo en CCE de cabeza y cuello con mutaciones de pérdida de función NOTCH1. (4) Este trabajo ha informado un ensayo clínico utilizando el inhibidor pan-PI3K/mTOR bimiralisib oralmente disponible en CCE refractario o metastásico de cabeza y cuello con pérdida de mutaciones de función NOTCH1 (NCT03740100).
¿Qué significa esto para nuestros pacientes? Nuestros datos sugieren que el cáncer de pene presenta alteraciones genéticas similares a las de algunos de los tipos de CCE más frecuentes, como los cánceres de pulmón y cabeza y cuello. Por lo tanto, los conocimientos de investigación adquiridos en estos otros tipos de cáncer pueden ser traducibles a CCEP.
Algunas de estas similitudes pueden sugerir un papel en la inmunoterapia en pacientes con CCEP. Si tiene éxito, los ensayos clínicos en curso que evalúen esto ayudarán a ampliar las opciones de tratamiento para este cáncer mortal raro.
Además, el descubrimiento de mutaciones novedosas candidatas a ser blancos terapéuticos como NOTCH1 que se están estudiando actualmente en el entorno de ensayo debería proporcionar respuestas valiosas a la viabilidad de un ensayo clínico similar que explore esta opción en el ámbito CCEP.
Los resultados de este estudio, así como otros ensayos cruciales como el ensayo InPACT5 nos proporcionarán información invaluable para ayudar en el tratamiento más exitoso de los pacientes con cáncer de pene en el futuro.
Revista oficial de noticias de la Asociación Estadounidense de Urología y la Confederación Americana de Urología.
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